MicroRNA（miRNA）與Argonaute（AGO）蛋白相關(guān)聯(lián)，以指導(dǎo)廣泛的轉(zhuǎn)錄后基因抑制。盡管與AGO的結(jié)合通?？杀Ｗo(hù)miRNA免受核酸酶的影響，但與某些非常規(guī)靶RNA的廣泛配對(duì)可觸發(fā)miRNA降解。

　　這一發(fā)現(xiàn)和其他發(fā)現(xiàn)提示并支持了TDMD的機(jī)理模型，在該模型中，通過(guò)泛素蛋白-蛋白酶體途徑進(jìn)行的AGO靶標(biāo)蛋白水解暴露了miRNA的降解。 此外，功能喪失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING連接酶可加速哺乳動(dòng)物，果蠅和線蟲細(xì)胞中多種miRNA的降解，從而確定了大多數(shù)短壽命miRNA的半衰期。 這些結(jié)果闡明了TDMD的機(jī)制，并擴(kuò)展了其在塑造動(dòng)物中miRNA水平方面的研究的推動(dòng)作用。

　　微小RNA（miRNA）是與mRNA中的位點(diǎn)配對(duì)的?22個(gè)核苷酸（nt）RNA，這會(huì)導(dǎo)致這些mRNA靶標(biāo)更快地降解和/或翻譯抑制。充氣靶標(biāo)總體而言，miRNA調(diào)節(jié)大多數(shù)人類mRNA，而在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的90個(gè)廣泛保存的miRNA家族中，大多數(shù)是生存力或正常發(fā)育所必需的。與通常僅在幾個(gè)小時(shí)后衰變的mRNA相比，大多數(shù)miRNA的持久時(shí)間要長(zhǎng)得多，通常長(zhǎng)于一天，有時(shí)長(zhǎng)于一周。這種穩(wěn)定性可以通過(guò)將每個(gè)miRNA留在效應(yīng)蛋白Argonaute（AGO）中來(lái)解釋，該蛋白在其整個(gè)長(zhǎng)度上都與miRNA相互作用，從而保護(hù)其免受核酸酶的破壞。Science 重大進(jìn)展！首次發(fā)現(xiàn)針對(duì)靶標(biāo)的miRNA降解的蛋白質(zhì)

　　盡管大多數(shù)miRNA都具有穩(wěn)定性，充氣靶標(biāo)但有些miRNA的壽命相對(duì)較短，半衰期在2小時(shí)至10小時(shí)之間。充氣靶標(biāo)miRNA與異常高度互補(bǔ)的靶標(biāo)之間的配對(duì)會(huì)觸發(fā)miRNA的衰變，從而顛倒典型的調(diào)節(jié)邏輯。充氣靶標(biāo)這種現(xiàn)象稱為靶標(biāo)導(dǎo)向的miRNA降解（TDMD），最初是在將反義miRNA抑制劑或具有廣泛配對(duì)的人工靶標(biāo)引入細(xì)胞后，或在被某些皰疹病毒感染后表達(dá)的，這些皰疹病毒表達(dá)具有廣泛配對(duì)位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄本指導(dǎo)宿主抗病毒miRNA降解。

　　最近，還發(fā)現(xiàn)了四個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄物可觸發(fā)TDMD。例如，Cyrano長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）指導(dǎo)miR-7 miRNA的有效降解。刪除Cyrano或突變Cyrano中與miR-7廣泛配對(duì)的位點(diǎn)后，穩(wěn)態(tài)miR-7水平在某些細(xì)胞和組織中增加了多達(dá)50倍。而且，在失去Cyrano后，miR-7的半衰期增加，與大多數(shù)其他miRNA相似。

　　與觸發(fā)TDMD的廣泛配對(duì)位點(diǎn)相反，大多數(shù)miRNA調(diào)控位點(diǎn)僅與miRNA種子區(qū)域（來(lái)自miRNA 5末端的2-8個(gè)核苷酸）配對(duì)。一些位點(diǎn)還具有補(bǔ)充配對(duì)，但是這種配對(duì)不太常見（僅在5％的優(yōu)先保守位點(diǎn)中保守），并且很少接近miRNA 3末端，這解釋了為什么大多數(shù)調(diào)節(jié)位點(diǎn)都不會(huì)觸發(fā)TDMD。對(duì)TDMD機(jī)制的更好理解將受益于這種現(xiàn)象所需的蛋白質(zhì)的鑒定。盡管TDMD于十多年前首次被描述，但尚無(wú)此類蛋白的報(bào)道。

　　該研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)靶標(biāo)的miRNA降解（TDMD）需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素連接酶。這一發(fā)現(xiàn)和其他發(fā)現(xiàn)提示并支持了TDMD的機(jī)理模型，在該模型中，通過(guò)泛素蛋白-蛋白酶體途徑進(jìn)行的AGO靶標(biāo)蛋白水解暴露了miRNA的降解。此外，功能喪失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING連接酶可加速哺乳動(dòng)物，果蠅和線蟲細(xì)胞中多種miRNA的降解，從而確定了大多數(shù)短壽命miRNA的半衰期。這些結(jié)果闡明了TDMD的機(jī)制，并擴(kuò)展了其在塑造動(dòng)物中miRNA水平方面的研究的推動(dòng)作用。

　　對(duì)于健身愛好者而言，蛋白質(zhì)的攝入是增肌減脂的核心。然而并不是所有的蛋白質(zhì)大量攝入都不會(huì)對(duì)身體造成損傷。

　　細(xì)胞有規(guī)律地在神經(jīng)突觸周圍準(zhǔn)備著，以便在沉睡期間構(gòu)建突觸蛋白。然而在睡眠缺乏或是時(shí)差顛倒時(shí)，神經(jīng)元便不會(huì)產(chǎn)生這些關(guān)鍵蛋白。進(jìn)而影響大腦的思考。

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